衛(wèi)生部合理用藥專家委員會辦公室副主任 張象麟 

    在本欄目的前幾期，筆者介紹了DMF制度在美國、歐盟以及日本等發(fā)達國家和地區(qū)的實踐，今天，將從我國原料藥批準文號制度與國外備案管理制度的比較中展開論述。

制度差異

一是管理性質(zhì)不同。藥品批準文號管理是技術審評和行政審批相結合的管理制度，而DMF管理只進行技術審評，不存在行政審批。

二是審評啟動方式不同。在批準文號制度下，原料藥的注冊申請?zhí)峤缓笞詣舆M入審批程序；而對于DMF管理，原料藥生產(chǎn)企業(yè)向藥品監(jiān)管機構提交DMF后，只是進入文件備案狀態(tài)，如果沒有制劑客戶提出相應的制劑上市申請，藥品監(jiān)管部門不會自動啟動對該DMF的審評程序。

三是批準方式不同。批準文號制度下，藥品監(jiān)管機構向原料藥生產(chǎn)企業(yè)頒發(fā)某產(chǎn)品的藥品批準文號以示該原料藥注冊申請得到批準，可以生產(chǎn)和銷售。對于DMF管理而言，DMF不存在是否被批準的問題，DMF編號只是其備案文件的管理號而非批準證明。在某一制劑產(chǎn)品進行上市申請的過程中，如果原料藥的DMF通過了審查，只能說明藥品監(jiān)管機構認可該原料藥生產(chǎn)企業(yè)作為該種制劑產(chǎn)品的合法供應商。

四是銷售對象及范圍不同。批準文號制度下，原料藥一旦獲得批準文號，理論上即可在市場上自由銷售；DMF通過一次審查，只能銷售給使用該DMF進行藥品上市申請的制劑用戶用于所申報藥品的生產(chǎn)。

五是日常監(jiān)管方式不同。批準文號制度下，原料藥采用與藥品制劑相同的注冊管理方式，原料藥企業(yè)直接面對藥品監(jiān)管部門并接受相應的監(jiān)督檢查；DMF制度則突出了原料藥作為藥品制劑生產(chǎn)原料的角色，藥品監(jiān)管部門只進行必要的監(jiān)查（如對第一次申請作為上市藥品制劑的原料藥進行現(xiàn)場檢查，或例行的GMP復查），制劑生產(chǎn)企業(yè)作為外部監(jiān)管力量，在原料藥生產(chǎn)的日常監(jiān)管中發(fā)揮重要作用。 

DMF優(yōu)勢明顯

1.在實現(xiàn)管理效果的基礎上減少了行政審批

我國采用藥品批準文號審批對原料藥進行注冊管理。行政審批是我國行政管理的主要方式之一被廣泛運用，但市場經(jīng)濟的不斷發(fā)展要求采用更加高效的方式對社會事務進行管理。2004年7月1日《中華人民共和國行政許可法》實施，從法律層面上對行政許可進行規(guī)范，避免不必要或不合理的行政許可設定，減少社會資源的消耗。由于藥品與公眾健康和生命安全密切相關，各國對其生產(chǎn)和/或銷售資格都采用嚴格的行政審批管理，原料藥雖然屬于廣義的藥品概念，但只是作為藥品制劑的生產(chǎn)原料進行使用。國外多年的原料藥備案管理實踐證明，可以通過在藥品制劑注冊審批過程中對原料藥的來源進行控制而實現(xiàn)對原料藥的管理，因此可以說，行政審批之于原料藥注冊管理并不是必需的。備案管理制度取消了原料藥的藥品批準文號，減少了不必要的行政審批，符合現(xiàn)代社會事務管理方式的發(fā)展方向。 

2.促進審評資源的有效利用

備案管理制度下，原料藥備案信息的審查與藥品制劑的注冊審批緊密相關，原料藥企和制劑企業(yè)在提交各自文件前已就技術要求和商業(yè)合作進行了充分的溝通和準備，一旦藥品制劑注冊申請獲得批準，該原料藥很快就會投入生產(chǎn)和銷售。而現(xiàn)行注冊審批制度下，一些原料藥企盲目申報藥品批準文號，獲得批準后又常常與制劑客戶在技術或商業(yè)方面不能協(xié)調(diào)一致而難以實現(xiàn)商業(yè)化生產(chǎn)。備案管理制度對于原料藥的注冊管理，則通過“有用則審，無用則置”的方式，能最大程度提高審批的效率。

3.進一步提高原料藥監(jiān)管能力

原料藥只用于藥品制劑生產(chǎn)，如果沒有制劑，患者不可能使用原料藥，從這個意義上說，藥品注冊管理環(huán)節(jié)只需對藥品制劑進行嚴格管控，確保上市藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性即可；而原料藥的管理，從理論上說應是制劑生產(chǎn)企業(yè)和原料藥企之間的事，與其他任何行業(yè)沒有本質(zhì)區(qū)別。但基于藥品的特殊性及藥品制劑企業(yè)供應商管理的局限性，藥品監(jiān)管部門又不可能將原料藥的外部監(jiān)管責任完全交由制劑企業(yè)。

原料藥備案管理制度的設計綜合考慮了上述兩方面問題，從藥品制劑原料的角度設計原料藥注冊管理的切入點，突出原料藥備案審查與藥品制劑注冊申請之間的密切聯(lián)系，使得藥品制劑企業(yè)為保證藥品的注冊審批進度，避免藥品批準后由于原料藥質(zhì)量問題引發(fā)藥品制劑質(zhì)量缺陷，導致嚴重召回及索賠事件，不得不加強原料藥供應商的選擇及管理，從而將當前原料藥的日常監(jiān)管。在不增加監(jiān)管資源投入的前提下，由政府對原料藥企業(yè)間“一對一”的監(jiān)管模式變?yōu)?ldquo;政府+藥品制劑企業(yè)”對原料藥企業(yè)“多對一”的監(jiān)管模式。 

4.進一步保證上市藥品安全

原料藥備案管理對于保證上市藥品安全具體表現(xiàn)在兩方面：

一是藥品注冊審評結果更加科學準確。備案管理制度下，藥品監(jiān)管機構基于藥品制劑注冊申請對相關原料藥備案信息的技術評價，以滿足藥品制劑的質(zhì)量控制要求為基本前提，判斷備案信息是否充分，原料藥的生產(chǎn)工藝是否合理，質(zhì)量控制措施及標準是否足夠等等。明確的針對性使藥品審評機構對于原料藥備案信息的評價更加科學，進而增強相應藥品制劑審評結論的準確性。

二是用于藥品制劑生產(chǎn)的原料藥來源更加穩(wěn)定，有利于減少由于原料藥供應商更換而引起的藥品制劑質(zhì)量異常波動風險。原料藥備案信息審查與藥品制劑注冊審批緊密聯(lián)系，必然要求進一步嚴格原料藥供應商的變更管理以保證已批準的藥品質(zhì)量持續(xù)穩(wěn)定，減少藥品制劑企業(yè)由于原料藥短期價格波動等非必要因素而更換供應商的行為，轉而通過加強供應商管理、簽訂長期購貨合同及提前申請備選供應商等手段將采購成本控制在可接受范圍內(nèi)，提高原料藥來源的穩(wěn)定性。 

5.促進國內(nèi)原料藥市場秩序規(guī)范

一些化工原料冒充原料藥是我國原料藥市場發(fā)展面臨的最大危害，不僅擾亂了正常的原料藥市場秩序，也對藥品安全產(chǎn)生巨大隱患。從供應鏈的角度分析，該問題出現(xiàn)的原因可歸結為兩方面：一方面是部分化工企業(yè)的違規(guī)生產(chǎn)銷售，另一方面則是部分原料藥企或制劑企業(yè)違法采購。我國《藥品管理法》雖然規(guī)定“生產(chǎn)藥品所需的原料、輔料，必須符合藥用要求”，但由于我國多數(shù)藥品生產(chǎn)企業(yè)不具備品種優(yōu)勢，市場的競爭往往體現(xiàn)在成本競爭，為降低成本想盡辦法，有的甚至違規(guī)購買化工原料代替某些原料藥，直接導致了“齊二藥事件”等藥品不良事件的發(fā)生。這些制劑企業(yè)之所以敢于冒這種風險，根本原因是藥品安全責任意識不高，外部監(jiān)管措施和力度有限，企業(yè)存在僥幸心理，為獲得高額利潤鋌而走險。

眾所周知，美國的制藥企業(yè)有著良好的守法意識和責任意識，但這種意識不是自然形成的，而是通過完備的法律制度、科學的監(jiān)管得以保證。原料藥備案管理制度雖然不能保證所有藥企都立即不再違規(guī)采購化工原料，但與日益完善的藥品制劑注冊管理制度協(xié)調(diào)發(fā)展，能夠從制度層面引導藥品企業(yè)不斷增強產(chǎn)品質(zhì)量責任意識，加強自律和相互監(jiān)督。相對于藥品監(jiān)管部門的外部強制監(jiān)管而言，企業(yè)出于自身利益需要而自覺進行地自我約束、相互監(jiān)督，對于規(guī)范企業(yè)行為更加有效。當然，真正達到這樣一種效果，僅有備案管理制度遠遠不夠，還依賴于《藥品管理法》、《產(chǎn)品質(zhì)量法》、《民法通則》等有關法律對藥品質(zhì)量責任的界定和損失賠償?shù)囊?guī)定。