藥品作為一種特殊商品，在國民經(jīng)濟生活中發(fā)揮著重要作用，而我國制藥行業(yè)與發(fā)達國家存在巨大差距，從目前各大三甲醫(yī)院處方中原研藥獨占鰲頭的現(xiàn)狀便可窺見一斑。那么，我國仿制藥的“癥結”何在？本文以口服固體制劑為突破口，從產業(yè)鏈高度剖析解讀。

[第一階段]

申報臨床前的藥學研究

“兩個要求”有差距

1.對申報樣品生產規(guī)模的要求。發(fā)達國家是連續(xù)3批、每批至少10萬片，這體現(xiàn)了工藝穩(wěn)定性和工業(yè)藥劑學，同時對研發(fā)資金提出要求。而我國對該點要求較為模糊，導致很多研發(fā)單位1萬～3萬片就申報了，甚至更少。

2.對溶出度的要求。溶出度試驗是口服固體制劑重中之重的評價指標，是撬動制劑研發(fā)的“杠桿”，所以發(fā)達國家早在上個世紀90年代就提出“在有針對性的溶出度試驗條件下（該針對性包含區(qū)分力、體內外相關性等要素），仿制制劑3批樣品在多介質中的溶出行為均應與原研制劑一致”的研發(fā)要求，這一要求極大地促進和迫使研發(fā)單位對制劑各個要素（原料藥、輔料、設備、工藝、人員等）開展深入研究。

2011年4月，我國也明確了這一要求，但之前僅按照質量標準中的“三個一”（一個介質、一個時間點、一個限度）來要求。由于標準過低，使得研發(fā)單位無需細致的制劑開發(fā)便能符合要求并通過檢驗復核。

溶出度試驗“三個一”遠不夠

首先，針對六類仿制制劑開發(fā)，照搬既有質量標準。由于既有質量標準很多均采用高轉速或高濃度表面活性劑或高溶解性介質等沒有區(qū)分力的試驗條件，使得仿制制劑開發(fā)難度大大減低，質量也就難以匹敵原研制劑。既有質量標準之所以制訂得如此寬松，原因如下：

1.國內質量標準。我國的質量標準與發(fā)達國家仍然存在差距，如《中國藥典（2010年版）》中的卡馬西平片為：槳板法、150轉、0.1mol/L鹽酸1000ml、60min不得少于65%限度。而日本要求為：槳板法、75轉、在pH1.2、4.0、6.8和水共4種溶出介質中，5分鐘均不得過60%和30分鐘均不得少于70%（因該藥物是治療窗狹窄藥物，故前點不能有“突釋效應”）。

2.發(fā)達國家公開的質量標準中很多是“煙霧彈”，包括原研企業(yè)申報的進口質量標準。取數(shù)批原研制劑樣品按以上標準檢測，會發(fā)現(xiàn)很多產品呈現(xiàn)15～30min、85%以上結果。在這種沒有區(qū)分力的試驗條件下去研制仿制制劑，往往會造成“對于部分患者（尤其中老年人群）安全無效”的臨床結果。之所以如此，蓋因該試驗太重要：不會評價就不知仿制制劑研發(fā)的深度與程度，所以發(fā)達國家有所隱瞞。

遺憾的是，我們在進行進口藥品質量標準復核時，相關機構盲目迷信原研企業(yè)，不敢提出異議，而當其后研發(fā)單位按照這些標準研發(fā)時，便落入了“對方已經(jīng)設好的技術陷阱”。

其次，針對三類仿制制劑開發(fā)，各研發(fā)單位購買來一批原研制劑后自行測得多條溶出曲線，由于沒有規(guī)范性，久而久之變成了走形式。

最后，由于尚未要求藥檢所復核多條溶出曲線，導致部分研發(fā)單位大膽造假。

建設性意見

1.國家設立專項基金（約1億元），針對市場主流的1000個品種購買至少3批原研制劑樣品（包括三類仿制藥），逐步建立起《原研制劑多條溶出曲線數(shù)據(jù)庫》和《原研制劑雜質譜數(shù)據(jù)庫》，并予以公布，以備企業(yè)仿制時和國家市場抽查時使用。

2.藥檢所抽查申報產品的多條溶出曲線真實性。此舉將極大縮減申報數(shù)量，因為需要深入的制劑研究方能達到，并將充分體現(xiàn)本行業(yè)的高科技價值所在。

3.對藥品上市后的市場抽查應開展“多條溶出曲線”檢驗，此舉將極大地促使制劑企業(yè)深入研究與控制工藝，從而使批批樣品質量均一穩(wěn)定。

[第二階段]

臨床試驗

BE試驗不是“金標準”

針對仿制藥需開展生物等效性試驗（BE試驗）。通常采用24例受試者抽血、測得血藥濃度曲線來驗證仿制制劑體內行為與原研制劑一致。該試驗即便真實成功，由于我國該試驗用樣品的生產規(guī)模往往為2萬～3萬片（甚至更小），伴隨其后的工業(yè)放大，質量很容易發(fā)生偏移，到了臨床很可能與原研制劑品質相差甚遠。

同時，我們還應清醒地認識到，BE試驗不是“金標準”。該試驗在我國一般采用年輕健康男性作為受試者，是人體最佳狀態(tài)，其體內環(huán)境與中老年人有較大差異，而臨床患者卻多為中老年人。

體外溶出曲線是必須的

越來越多的文獻報道稱：通過BE試驗的部分仿制藥臨床療效與原研藥依然有差距，除非該試驗采用各年齡段、男女各半方式進行。而日本國家藥監(jiān)局早在上個世紀90年代便已認識到這一點，制訂了“兩手都要抓、兩手都要硬”的技術要求——強調體外溶出曲線比較的重要性與必須性。因為只有通過多層次、多角度、多方面的體外溶出行為比對要求，才能使仿制藥企業(yè)深入研究制劑工藝與處方，從而使得仿制制劑內在品質無限趨近原研制劑。而且該法簡便易行、科學合理、便于重現(xiàn)、難以造假。

筆者建議：國家設專項資金（約300萬元/年），用于10個產品的BE試驗復核，可分別查驗5個申報品種（一經(jīng)發(fā)現(xiàn)研發(fā)造假，則應嚴懲不貸）和5個市場流通品種（一經(jīng)發(fā)現(xiàn)質量有問題，則應警告甚至撤銷文號）。

[第三階段]

工業(yè)放大

口服固體制劑的核心與難點就在工業(yè)放大，因為隨著生產規(guī)模的放大，產品內在品質極易發(fā)生偏移。發(fā)達國家規(guī)定：針對BE試驗成功樣品的生產規(guī)模，今后放大10倍以內的需采用多條溶出曲線予以驗證，要求仿制制劑體外多條溶出曲線均需與原研制劑一致；如超出10倍，則應重新進行BE試驗，隨后再以此為起點，可再放大10倍生產規(guī)模。

由于我國此前僅要求按質量標準中“三個一”檢驗合格即可，因此，工業(yè)放大時即便質量發(fā)生偏移，企業(yè)也很難知曉。

[第四階段]

上市銷售、進入臨床

國產仿制藥按既有質量標準檢驗幾乎均合格，但部分產品臨床表現(xiàn)差強人意，結果導致醫(yī)生與患者對整體國產仿制藥產生質疑，從而引申出藥品招標時的無奈之舉——“一品雙規(guī)”。這也直接促使原研藥占據(jù)了大部分高端市場，實現(xiàn)“高舉高打”的戰(zhàn)略。反觀國產制劑中出口至國際高端市場的僅鳳毛麟角，這也充分證明我國制劑基礎極為薄弱。

評價性抽驗的收獲

國家食品藥品監(jiān)管總局早已意識到這一點，自2008年起開展了“國家藥品評價性抽驗工作”，力爭通過“探索性研究”找到兩者在體外某項檢測指標上的差距，而該指標又與臨床療效息息相關，從而指明國產仿制制劑的努力方向。

為此，在全國藥檢系統(tǒng)內開展了“采用體外多條溶出曲線比對法來評價我國已上市仿制制劑質量”工作，結果表明：針對沒有制劑難度的品種（如BCS分類系統(tǒng)第一類藥物——高溶解/高滲透性）幾無差異，而針對有制劑難度的品種（如難溶性口服固體制劑、緩控釋制劑、腸溶制劑、pH值依賴型制劑、治療窗狹窄藥物制劑），我國已上市品種體外溶出行為與原研制劑一致的寥寥無幾，很多存在顯著性差異，這充分揭示了臨床上的差異性。

在2014年中國藥品質量安全年會（暨2013年國家藥品評價性抽驗經(jīng)驗交流會）上，中檢院專家在“主會場報告：化學藥品質量共性問題分析”中闡述道：“近年來各藥檢所在評價性抽驗中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，多數(shù)國產固體制劑的溶出曲線與參比制劑/參比曲線存在較大差異，如何合理有效地解釋、評價溶出曲線已經(jīng)成為評價固體口服制劑有效性的瓶頸。”同時，在國家食藥監(jiān)總局網(wǎng)站的“十二五規(guī)劃解讀”中也有相同描述：“仿制藥與原研藥相比質量存在一定的差距。對此情況，國家食品藥品監(jiān)督管理局開展了上市藥品的質量評價性驗證工作。結果顯示，仿制藥總體質量有保證，但部分產品與原研藥存在一定差距，主要體現(xiàn)在體外溶出度和體內生物等效性的指標上，這兩項指標是反映藥品等效的重要指標。”以上可謂是7年評價性抽驗工作的最大收獲。

標準就是生產力

從上可知，由于我國現(xiàn)行標準要求低（“三個一”），導致結果合格、企業(yè)也就不知曉努力方向。所以，我們應充分利用“標準就是生產力”的主旨——只有制訂出客觀合理的“高標準、嚴要求”的質量評價體系，方能撬動和推動企業(yè)進行深入的研發(fā)與質控，從而制造出高品質的仿制藥。

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1.GMP：該項工作的實質是，首先研制出如何生產高品質藥品的方法，隨后為了確保每批藥品質量均一穩(wěn)定，通過嚴格控制與設定/設計好工藝藥劑學中關鍵性生產要素的波動窗來實施（即通常所說的QbD），而對于終產品的檢測就采用體外多條溶出曲線，從而做到前后呼應、相輔相成。但是，目前我國雖然已經(jīng)將硬件提高了，但由于未能研制出如何生產出高品質藥品的工藝程序與優(yōu)良處方，作為軟件的“藥品質量”仍然差強人意。

2.仿制藥申報程序中的其他要素：當以上這些核心技術要素未能充分把握時，“現(xiàn)場考核”“CTD格式”“立卷審查”等手段都將成為空談。

3.國家在醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展中應承擔的角色：國家在制藥行業(yè)的發(fā)展中應起到“監(jiān)、幫、促”的作用，其中，國家在技術層面上的“閘門”與“指揮棒”作用尤為關鍵，如果專業(yè)導向錯誤，就會使企業(yè)誤入歧途（如對雜質研究的過度要求）；如果要求不到位，又會導致企業(yè)粗制濫造（如對溶出度試驗重要性的認知不清）。

[后記]以上觀點僅為個人思考與分析，不代表任何官方與單位觀點。筆者深知：專業(yè)問題“仁者見仁、智者見智”，如對雜質和溶出度重要性的看待迄今國內仍存在多種聲音與意見，孰是孰非難有定論，還是讓歷史做出回答吧。（本文作者就職于上海市食品藥品檢驗所）