FDA對(duì)新藥說(shuō)“不”原因大解密
新藥研發(fā)是一個(gè)漫長(zhǎng)而昂貴的過(guò)程,從開(kāi)展最初的臨床測(cè)試到新產(chǎn)品通過(guò)審批上市平均要花費(fèi)8年的時(shí)間。各國(guó)藥監(jiān)部門(mén)對(duì)新藥上市有嚴(yán)格的審批標(biāo)準(zhǔn),新藥上市前新藥開(kāi)發(fā)人員必須提供充足的藥物安全性和有效性數(shù)據(jù)。新藥上市申請(qǐng)失敗,對(duì)防止無(wú)效或有害新藥進(jìn)入市場(chǎng)、維護(hù)患者生命安全具有重要意義。但是,許多新藥上市失敗,并不是因?yàn)樗幬锊话踩驘o(wú)效,而是由于廠商提供給FDA的新藥信息不足以支持新藥上市。由于新藥上市申請(qǐng)失敗或延遲上市將會(huì)增加研發(fā)成本,因此對(duì)于企業(yè)而言,在遞交新藥上市申請(qǐng)時(shí)預(yù)先掌握新藥信息不足主要體現(xiàn)在哪些方面,對(duì)于提高新藥上市申請(qǐng)的成功率具有重要意義。
美國(guó)FDA的 Leonard V. Sacks等研究人員系統(tǒng)梳理了2000年10月1日至2012年9月30日之間向美國(guó)FDA藥物評(píng)審中心提交的所有新分子實(shí)體上市申請(qǐng)。對(duì)失敗的新藥上市申請(qǐng),研究人員詳細(xì)研讀了FDA的信函、文件等可以獲得的資料,對(duì)新藥上市申請(qǐng)失敗的原因進(jìn)行了深入的分析。
一、2000-2012年美國(guó)FDA新分子實(shí)體藥物上市申請(qǐng)審批概況
2000年10月1日至2012年9月30日這12年中,共有332個(gè)新分子實(shí)體藥物向美國(guó)FDA藥物評(píng)審中心提交了新藥上市申請(qǐng)。剔除23個(gè)非治療藥物(如診斷試劑)和7個(gè)在FDA決策前藥廠自動(dòng)撤銷(xiāo)申請(qǐng)的新藥外,余下的302個(gè)新分子實(shí)體藥物中,151個(gè)(50%)新藥通過(guò)第一輪審批順利上市。
圖1 2000-2012年美國(guó)FDA新分子實(shí)體藥物上市申請(qǐng)結(jié)果分析
截止到2013年6月30日,第一輪申請(qǐng)失敗的151個(gè)新分子實(shí)體藥物中,87個(gè)新藥(57.6%)針對(duì)同一個(gè)適應(yīng)癥再次提交了新藥上市申請(qǐng)。55個(gè)新藥(63.2%)在第二輪申請(qǐng)中獲得批準(zhǔn),13個(gè)新藥(14.9%)在第三輪申請(qǐng)中獲得批準(zhǔn), 3個(gè)新藥(3.4%)通過(guò)后來(lái)的多次申請(qǐng)終于獲得批準(zhǔn)。 在第一輪申請(qǐng)失敗后,71個(gè)(47.0%)通過(guò)再次提交材料最終獲得上市的新藥平均多耗費(fèi)435天(47 - 2374天)。
二、導(dǎo)致新藥上市申請(qǐng)失敗的主要原因
表1中詳細(xì)分析了第一輪申請(qǐng)失敗的151個(gè)新分子實(shí)體藥物在安全性、有效性、說(shuō)明書(shū)、化學(xué)生產(chǎn)控制中存在的問(wèn)題。89個(gè)新藥存在有效性問(wèn)題,其中48個(gè)新藥僅存在有效性問(wèn)題,41個(gè)新藥同時(shí)存在有效性和安全性問(wèn)題;80個(gè)新藥存在安全性問(wèn)題,其中39個(gè)新藥僅存在安全性問(wèn)題,41個(gè)新藥同時(shí)存在有效性和安全性問(wèn)題;19個(gè)新藥存在化學(xué)生產(chǎn)控制問(wèn)題;6個(gè)新藥存在說(shuō)明書(shū)問(wèn)題。從未批準(zhǔn)新藥和延遲批準(zhǔn)新藥的安全性問(wèn)題發(fā)生率接近,80個(gè)從未批準(zhǔn)新藥中43個(gè)藥物(53.8%)存在安全性問(wèn)題,71個(gè)延遲批準(zhǔn)新藥中37 個(gè)藥物(52.1%)存在安全性問(wèn)題。 然而,從未批準(zhǔn)新藥有效性缺陷的發(fā)生率要顯著高于延遲批準(zhǔn)新藥。80個(gè)從未批準(zhǔn)新藥中有61個(gè)藥物(76.3%)存在有效性問(wèn)題,71個(gè)延遲批準(zhǔn)新藥中28 個(gè)藥物(39.4%)存在有效性問(wèn)題。48個(gè)只存在有效性問(wèn)題的新藥中31.3%的新藥通過(guò)后期審批上市,而39個(gè)只存在安全性問(wèn)題的新藥中61.5%的新藥通過(guò)后期審批上市。
表1 新藥上市申請(qǐng)第一輪失敗的原因統(tǒng)計(jì)
(一)劑量問(wèn)題導(dǎo)致新藥上市申請(qǐng)失敗
第一輪申請(qǐng)失敗的新藥中,24個(gè)(15.9%)新藥因?yàn)闆](méi)有最佳服用劑量而失敗。這些藥物絕大多為慢性疾病治療藥物,如癲癇新藥(3個(gè)),止痛和消炎新藥(2個(gè)),哮喘新藥(2個(gè))、高血壓新藥(1個(gè))、心絞痛新藥(1個(gè)),因此FDA駁回了新藥上市申請(qǐng),讓公司繼續(xù)探索其他最佳的藥物劑量。
表2 新藥上市申請(qǐng)主要存在的有效性缺陷統(tǒng)計(jì)
(二)有效性問(wèn)題導(dǎo)致新藥上市申請(qǐng)失敗
11個(gè)(7.3%)新藥的上市申請(qǐng)失敗是因?yàn)榧{入的受試者與藥物的適應(yīng)癥不符。
20個(gè)(13.2%)新藥上市申請(qǐng)失敗是因?yàn)榕R床結(jié)局指標(biāo)不令人滿意。 有些藥物的臨床結(jié)局指標(biāo)不能很好的評(píng)估藥物治療效果、有些藥物的臨床結(jié)局指標(biāo)采集的時(shí)間點(diǎn)存在問(wèn)題。例如臨床結(jié)局指標(biāo)采集的時(shí)間太早不足以反映藥物在整個(gè)治療周期的療效;FDA評(píng)審專(zhuān)家和科研人員對(duì)治療成功的定義不同;癌癥新藥的臨床結(jié)局指標(biāo)設(shè)定為無(wú)進(jìn)展生存期而不是整體生存期;有些新藥的臨床結(jié)局指標(biāo)設(shè)定為病理指標(biāo)的改變(如用力肺活量、尿酸),但是病理指標(biāo)改變與臨床療效之間并沒(méi)有直接關(guān)聯(lián)。
20個(gè)(13.2%)新藥的上市申請(qǐng)失敗是因?yàn)槎鄠€(gè)臨床結(jié)局指標(biāo)之間存在不一致。17個(gè)(11.3%)新藥上市申請(qǐng)失敗是因?yàn)樵诓煌貐^(qū)不同人群中的臨床試驗(yàn)結(jié)果存在不一致。在這種情況下,新藥僅對(duì)部分地區(qū)的部分人群有效,而對(duì)其他亞種人群無(wú)效果。
20個(gè)(13.2%)新藥盡管與安慰劑對(duì)比存在治療優(yōu)越性,但是與標(biāo)準(zhǔn)療法對(duì)比則功效不足。如心律失常、癌癥和精神分裂癥已經(jīng)上市了療效更好的藥物,因此這類(lèi)新藥上市時(shí)除非有更好的療效或更安全性,否則很難能上市。
(三)安全性問(wèn)題導(dǎo)致新藥上市申請(qǐng)失敗
心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)是導(dǎo)致新藥上市申請(qǐng)失敗最常見(jiàn)的安全性問(wèn)題。其他不良反應(yīng)包括肝不良反應(yīng)、神經(jīng)精神不良反應(yīng)、凝血不良反應(yīng)、胃腸道不良反應(yīng)等,具體見(jiàn)表3。
表3 新藥上市申請(qǐng)主要存在的安全性缺陷統(tǒng)計(jì)
(四)說(shuō)明書(shū)和化學(xué)、生產(chǎn)問(wèn)題導(dǎo)致新藥上市申請(qǐng)失敗
23個(gè)新藥盡管有效性和安全性都沒(méi)有問(wèn)題,但是由于說(shuō)明書(shū)、化學(xué)生產(chǎn)和控制方面存在問(wèn)題,因而沒(méi)能在第一輪審批中順利上市。化學(xué)生產(chǎn)和控制問(wèn)題包括藥物不溶解、藥物不穩(wěn)定、內(nèi)毒素高、生產(chǎn)設(shè)施存在問(wèn)題等。
責(zé)任編輯:露兒
-
醫(yī)院新規(guī):查醫(yī)藥代表 掛鉤產(chǎn)品
大醫(yī)院嚴(yán)查醫(yī)械代表再升級(jí)!私下接觸醫(yī)務(wù)人員,直接停止采購(gòu)公司代理產(chǎn)品。...
-
編外人員被收保證金?醫(yī)院取消編制大勢(shì)所趨
看到一家縣級(jí)醫(yī)院向編外人員收取5000元工作保證金,限時(shí)不交清者,醫(yī)院不再使用,老徐認(rèn)為:編制制度或早已不適應(yīng)醫(yī)院發(fā)展需要了。...
-
三甲醫(yī)院:8個(gè)藥詢(xún)價(jià) 要求至少穩(wěn)定供貨半年
三甲醫(yī)院:供貨不穩(wěn)定,踢出一年。...
-
5省497名執(zhí)業(yè)藥師掛證被查實(shí)
今年“3?15”后,執(zhí)業(yè)藥師“掛證”問(wèn)題引起全社會(huì)關(guān)注,按照國(guó)家藥監(jiān)局要求,自2019年5月1日起,各省級(jí)局組織對(duì)行政區(qū)域內(nèi)的藥品零售企業(yè)開(kāi)展監(jiān)督檢查。...
-
又一大藥陷入致癌風(fēng)波 多家外企全球召回產(chǎn)品!
一些雷尼替丁藥物又被查實(shí)含有NDMA雜質(zhì),目前山德士、葛蘭素史克、印度瑞迪博士藥廠均已停止雷尼替丁的供應(yīng)并召回!...
-
大洗牌!國(guó)務(wù)院檢查組,進(jìn)入醫(yī)療器械企業(yè)了
國(guó)家嚴(yán)懲在醫(yī)療器械購(gòu)買(mǎi)、銷(xiāo)售、納稅...等多個(gè)環(huán)節(jié)的違規(guī)情況。...
-
4+7全國(guó)擴(kuò)圍,中標(biāo)結(jié)果流出
大跌眼鏡!4+7全國(guó)擴(kuò)圍結(jié)果出爐,有外企低價(jià)入圍,部分原中選藥企落標(biāo),多個(gè)品種再次刷新底價(jià)!...
-
國(guó)務(wù)院發(fā)文:醫(yī)械行業(yè),篩選重點(diǎn)企業(yè)監(jiān)管
當(dāng)監(jiān)管方式越來(lái)越科學(xué),不合規(guī)或打擦邊球的械企面臨的壓力就越來(lái)越大。...
-
報(bào)告顯示:多數(shù)醫(yī)生不再愿意接待醫(yī)藥代表
報(bào)告顯示,醫(yī)生不再愿意接待醫(yī)藥代表,醫(yī)藥代表的必要性在降低。...
-
750家醫(yī)藥企業(yè),最新離職率公布
2019年1月到6月的市場(chǎng)薪酬數(shù)據(jù)白名單公布,其中醫(yī)藥行業(yè)的行業(yè)增長(zhǎng)和薪酬增長(zhǎng)都維持穩(wěn)定的高位;此外,報(bào)告采集了750家醫(yī)藥公司的數(shù)據(jù),醫(yī)藥人的平均離職率僅為5.91%,為所有行業(yè)中最低的。...
-
63個(gè)藥,底價(jià)曝光(附名單)
(9月6日),山東省藥品集中采購(gòu)網(wǎng)發(fā)布《關(guān)于山東省藥品集中采購(gòu)擬備案采購(gòu)產(chǎn)品最低外省及擬掛網(wǎng)價(jià)格公示的通知》(以下簡(jiǎn)稱(chēng)《通知》)。...
-
醫(yī)藥業(yè)平均月薪公布 仍是最好的就業(yè)去向之一
據(jù)東方財(cái)富Choice數(shù)據(jù),醫(yī)藥行業(yè)平均月薪為1.03萬(wàn),同比漲幅較大,為11.75%,僅次于公用事業(yè)等行業(yè),排名第六名。...