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仿制藥審批難:拿到上市批件要六七年

2015-08-18 16:15 來(lái)源:中國(guó)醫(yī)藥聯(lián)盟 點(diǎn)擊:

核心提示:報(bào)道指出,我國(guó)一個(gè)創(chuàng)新藥從遞交臨床申報(bào)材料到拿到許可批件,一般需要18個(gè)月,堪稱世界之最。臨床審批曠日持久,已成為制約我國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)的最大瓶頸。

8月10日,人民日?qǐng)?bào)第十七版(經(jīng)濟(jì)周刊版)刊發(fā)整版報(bào)道《創(chuàng)新藥臨床審批為何這么慢?》。

報(bào)道指出,我國(guó)一個(gè)創(chuàng)新藥從遞交臨床申報(bào)材料到拿到許可批件,一般需要18個(gè)月,堪稱世界之最。臨床審批曠日持久,已成為制約我國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)的最大瓶頸。

報(bào)道指出,破解創(chuàng)新藥臨床審批慢難題應(yīng)當(dāng)正本清源、改革創(chuàng)新:破除體制限制,讓藥審中心社會(huì)化;思想上解壓,摘掉終身負(fù)責(zé)制和第一責(zé)任人這兩個(gè)“緊箍咒”;摒棄仿制藥思維,制定符合創(chuàng)新藥特點(diǎn)和研發(fā)規(guī)律的審批流程;設(shè)立專門的創(chuàng)新藥審評(píng)部,對(duì)創(chuàng)新藥優(yōu)先審評(píng)。

“與創(chuàng)新藥相比,仿制藥的審評(píng)時(shí)間更長(zhǎng)。”近日,記者在采訪中了解到,一個(gè)仿制藥的臨床審評(píng)時(shí)間平均3—4年,上市審批也差不多需要這么長(zhǎng)時(shí)間。這意味著,一個(gè)仿制藥從遞交臨床申請(qǐng)到拿到上市批件,要用六七年甚至八九年。

“既要重視創(chuàng)新藥,也不能忽略仿制藥。”專家們指出,仿制藥審評(píng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)引發(fā)的問(wèn)題同樣不容小覷。

仿制藥待審任務(wù)堆積如山

《2014年度藥品審評(píng)報(bào)告》顯示,2014年國(guó)家食藥總局藥審中心接受新注冊(cè)申請(qǐng)8868個(gè),比上年增加了1258個(gè)。盡管去年他們完成了5261個(gè)注冊(cè)申請(qǐng)的技術(shù)審評(píng),比上年增加了12.9%,但由于接受任務(wù)量較上年增加了16.5%,所以待審任務(wù)積壓量進(jìn)一步增加——截至2014年底,待審任務(wù)總量達(dá)到18597件,比上年同期增加了4362件。其中,仿制藥的待審任務(wù)占了絕大部分。

“如果照此下去,仿制藥的臨床待審任務(wù)就像一座越積越高的大山,讓人看著都害怕。”李寧說(shuō)。

專家們指出,仿制藥審批時(shí)間過(guò)長(zhǎng),后果同樣很嚴(yán)重——

不能及時(shí)滿足百姓用藥需求。李寧、李衛(wèi)平指出,從理論上講,如果審評(píng)審批及時(shí),國(guó)外的專利藥今天過(guò)了專利保護(hù)期,我國(guó)的仿制藥第二天就可以上市。這不但保證了患者及時(shí)用藥,還大大減輕了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān):第一個(gè)仿制藥上市后,價(jià)格只有專利藥的1/3;第二個(gè)、第三個(gè)仿制藥上市后,價(jià)格就分別只有專利藥的1/4和1/5。但由于審評(píng)的時(shí)間過(guò)長(zhǎng),國(guó)外的一些專利藥過(guò)期后我國(guó)的仿制藥還上不了市。

藥企發(fā)展造成很大困難。郭云沛指出,雖然仿制藥的研發(fā)投入比創(chuàng)新藥少,但一個(gè)也得花幾百萬(wàn)元甚至上千萬(wàn)元。仿制藥的臨床申請(qǐng)遲遲得不到批準(zhǔn),無(wú)異于延長(zhǎng)了上市時(shí)間,造成許多藥廠資金積壓、生產(chǎn)線閑置。

導(dǎo)致申報(bào)量越來(lái)越多,形成“越長(zhǎng)越報(bào)、越報(bào)越長(zhǎng)”的惡性循環(huán)。據(jù)李衛(wèi)平介紹,由于等待的時(shí)間太長(zhǎng),一些企業(yè)抱著“占座”的心理,研發(fā)還沒(méi)完成就去申報(bào)、排隊(duì),使本來(lái)就緊張的審評(píng)資源更加緊張。

據(jù)專家介紹,因?yàn)榍捌诘却臅r(shí)間太長(zhǎng)、投入的經(jīng)費(fèi)太多,一些企業(yè)甚至想方設(shè)法在研發(fā)和臨床中造假,以求順利通過(guò)臨床和上市。

“仿制藥市場(chǎng)占比96%,不僅保障了我國(guó)百姓的基本用藥需求,其技術(shù)水平也是做創(chuàng)新藥的基礎(chǔ)。”張象麟說(shuō),“此外,審評(píng)資源就這么多,仿制藥和創(chuàng)新藥就像捆在一根繩上的螞蚱,前者的審批積壓?jiǎn)栴}不解決,后者的審批也很難快起來(lái)。”

從根本上解決重復(fù)申報(bào)問(wèn)題

為破解積壓難題,國(guó)家食藥總局最近采取了多項(xiàng)措施,包括——

加人。在120個(gè)編制的基礎(chǔ)上,今年新招了70位審評(píng)員。

加費(fèi)。5月27日,最新的《藥品、醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)》和實(shí)施細(xì)則出臺(tái),收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)大幅上調(diào)。以國(guó)產(chǎn)新藥注冊(cè)收費(fèi)為例,調(diào)整后的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)從原來(lái)的3.5萬(wàn)元上漲到62.4萬(wàn)元,是此前的17.8倍。

對(duì)此,專家們認(rèn)為,上述措施固然有助于提高審評(píng)效率、限制低水平重復(fù)申報(bào),但很難從根本上解決問(wèn)題。他們認(rèn)為,關(guān)鍵是要找準(zhǔn)病根、對(duì)癥下藥。

“除了審評(píng)人手少、注冊(cè)收費(fèi)低外,企業(yè)大量重復(fù)申報(bào)、擠占審評(píng)資源,是審評(píng)積壓的重要原因。”郭云沛說(shuō),在2013年新申報(bào)的2427個(gè)仿制藥申請(qǐng)中,已有20個(gè)以上批準(zhǔn)文號(hào)的有1039個(gè),占申請(qǐng)總量的42.8%;已有10個(gè)以內(nèi)批準(zhǔn)文號(hào)的為932個(gè),占申報(bào)總量的38.4%。“仿制藥重復(fù)申報(bào)可以說(shuō)是觸目驚心,這個(gè)問(wèn)題不解決,審評(píng)效率沒(méi)辦法提高。”

“我們還要問(wèn)一下:仿制藥大量重復(fù)申報(bào)背后的根源是什么?進(jìn)來(lái)的審評(píng)事項(xiàng)都是必要的嗎?哪些好的制度應(yīng)該抓緊推行?”張象麟指出,“破解審評(píng)積壓?jiǎn)栴}應(yīng)該從根本上考慮、從制度上著手,除舊立新,該取消的就取消,該實(shí)行的就實(shí)行”。

應(yīng)取消生物等效性試驗(yàn)審批

臨床試驗(yàn)除了三期臨床,還有另外一種——仿制藥的生物等效性實(shí)驗(yàn)。簡(jiǎn)單說(shuō)來(lái),該試驗(yàn)就是讓受試者在不同的時(shí)間服用等量的仿制藥樣品和被仿原研對(duì)照藥產(chǎn)品,然后檢測(cè)其血液濃度,計(jì)算、對(duì)比它們?cè)谌梭w內(nèi)活性成分吸收的程度和速度,從而評(píng)估仿制藥樣品是否達(dá)到審批要求。

對(duì)于生物等效性試驗(yàn),國(guó)際上都不要求審批,企業(yè)自己做就可以。但在我國(guó),企業(yè)在做試驗(yàn)之前須先經(jīng)藥審中心審評(píng),獲批后才可以進(jìn)行;企業(yè)做完試驗(yàn)之后,再提交有關(guān)數(shù)據(jù)和材料,進(jìn)行上市審評(píng)、審批。

早在十幾年前,李衛(wèi)平就呼吁取消生物等效性試驗(yàn)審批,但至今未被采納,其中一個(gè)主要原因,是擔(dān)心發(fā)生安全問(wèn)題。

“生物等效性試驗(yàn)一般不會(huì)產(chǎn)生安全問(wèn)題。”李衛(wèi)平說(shuō),試驗(yàn)用的原研對(duì)照藥是早就批準(zhǔn)上市的,安全性已經(jīng)通過(guò)臨床驗(yàn)證;仿制藥樣品是企業(yè)參照標(biāo)準(zhǔn)品研發(fā)的,受試者按臨床規(guī)格正常服用,發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的幾率非常低。

“臨床審批應(yīng)隨著制藥水平的發(fā)展而改變。”張象麟說(shuō),“30年前我國(guó)的制藥水平整體不高,我個(gè)人認(rèn)為這個(gè)試驗(yàn)的審批還是必需的,否則會(huì)出問(wèn)題。但到了今天,我國(guó)所有藥廠的生產(chǎn)基地都達(dá)到GMP(產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范)要求,仿制水平也普遍提高,生物等效性試驗(yàn)審批應(yīng)該放開(kāi)了。”

“當(dāng)然,放開(kāi)以后藥審中心要對(duì)企業(yè)提交的生物等效性試驗(yàn)數(shù)據(jù)嚴(yán)格審核。”李寧說(shuō),既要到醫(yī)院核查臨床數(shù)據(jù)的真實(shí)性,也要到企業(yè)去核查試驗(yàn)所用樣品是不是他們自己生產(chǎn)的。“一旦發(fā)現(xiàn)有造假行為,不僅對(duì)上市申請(qǐng)一票否決,還要進(jìn)行嚴(yán)厲懲罰,包括取消企業(yè)的申報(bào)資格、生產(chǎn)資格和臨床醫(yī)院的臨床資質(zhì)等,讓他們得不償失。”

“生物等效性試驗(yàn)審批放開(kāi),不僅為企業(yè)省去了三四年的等待時(shí)間、節(jié)約了可觀的審評(píng)資源,也會(huì)增強(qiáng)企業(yè)的責(zé)任心和自律性。”張象麟說(shuō),原來(lái)企業(yè)是“兩報(bào)兩批”——先報(bào)臨床再報(bào)上市,生物等效性試驗(yàn)由藥審中心把一次關(guān);改成“一報(bào)一批”后,企業(yè)自己做生物等效性試驗(yàn),做完后一塊報(bào)上市。如果數(shù)據(jù)不好或者造假,就會(huì)被一票否決,前面所有的投入就都打水漂了。“‘一報(bào)一批’造成的損失比‘兩報(bào)兩批’的損失更大,假如你是企業(yè),哪種方式更讓你認(rèn)真?一定是‘一報(bào)一批’,因?yàn)槟愕呢?zé)任更大、投入也更大。”

“在積壓的18500多件待審任務(wù)中,仿制藥生物等效性試驗(yàn)審評(píng)占了近1/3。”李寧說(shuō),光取消這一項(xiàng),藥審中心就會(huì)減少6000件左右的任務(wù)量。

應(yīng)實(shí)行上市許可人制度,放開(kāi)委托生產(chǎn)

多位受訪者指出,在放開(kāi)生物等效性試驗(yàn)審批的同時(shí),還應(yīng)放開(kāi)委托生產(chǎn),實(shí)行上市許可人制度。

所謂上市許可人制度,就是指藥品上市許可的申請(qǐng)人既可自行生產(chǎn),也可委托具備條件的生產(chǎn)企業(yè)“代工”。該制度的核心,就是允許藥企接受委托加工。

我國(guó)則是把上市許可與生產(chǎn)許可捆綁在一起,藥品批準(zhǔn)文號(hào)只頒發(fā)給具有《藥品生產(chǎn)許可證》的生產(chǎn)企業(yè),不頒給個(gè)人和研發(fā)機(jī)構(gòu)。換句話說(shuō),研究機(jī)構(gòu)或科學(xué)家研制出新藥后必須自己投資建廠,不能委托企業(yè)生產(chǎn)。另一方面,企業(yè)不能接受委托生產(chǎn),要想生產(chǎn)藥就得自己研發(fā)、自己申請(qǐng)注冊(cè)。

“上市許可與生產(chǎn)許可‘捆綁’,造成了大量重復(fù)申報(bào)和重復(fù)建設(shè)。”張象麟說(shuō),我國(guó)現(xiàn)在有4700多家藥企,如果1家企業(yè)1年申報(bào)兩個(gè)產(chǎn)品,不就是9000多個(gè)嗎?因?yàn)椴荒芪猩a(chǎn),企業(yè)想上新產(chǎn)品得自己上生產(chǎn)線,如果賣得好,就會(huì)繼續(xù)擴(kuò)建;一旦生意不好,生產(chǎn)設(shè)備就閑在那兒,企業(yè)就得找新的仿制藥報(bào)——這是每年新增1000多件臨床申請(qǐng)的重要原因。

據(jù)統(tǒng)計(jì),目前我國(guó)藥企的設(shè)備閑置率在50%以上,造成了嚴(yán)重的虛假繁榮和大量的資金沉淀。

早在2007年,李衛(wèi)平就呼吁實(shí)行上市許可人制度。“實(shí)行這一制度后,大企業(yè)可以不必到處新建、擴(kuò)建生產(chǎn)線,把資金和精力放在產(chǎn)品研發(fā)、質(zhì)量管控、品牌維護(hù)上,小企業(yè)可以接受委托生產(chǎn),不必費(fèi)盡周折自己研發(fā)、自己申報(bào)——一舉兩得,何樂(lè)而不為?”

“實(shí)施許可人制度,是對(duì)新藥研發(fā)者的最大激勵(lì)。”宋瑞霖指出,目前我國(guó)涌現(xiàn)出許多做創(chuàng)新藥的研究機(jī)構(gòu)和研發(fā)型公司,他們的技術(shù)能力很強(qiáng),但缺乏資金、沒(méi)有生產(chǎn)基地。如果實(shí)行上市許可人制度、允許委托生產(chǎn),他們就可以把有限的資金和精力用在研發(fā)上。“實(shí)行上市許可人制度并不存在法律障礙。”他說(shuō),現(xiàn)行《藥品管理法》第十三條明確規(guī)定:經(jīng)國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門或者國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門授權(quán)的省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn),藥品生產(chǎn)企業(yè)可以接受委托生產(chǎn)藥品。

據(jù)了解,國(guó)家食藥總局下一步準(zhǔn)備在創(chuàng)新藥中開(kāi)展上市許可人試點(diǎn)。對(duì)此,張象麟認(rèn)為,試點(diǎn)不應(yīng)只局限于創(chuàng)新藥——我國(guó)一年批的創(chuàng)新藥為數(shù)很少,只在創(chuàng)新藥中試行推廣價(jià)值不大。“目前最需要解決的是低水平重復(fù),為什么不在仿制藥這塊放開(kāi)呢?”

應(yīng)制定中國(guó)的“橘皮書(shū)”,提高仿制標(biāo)準(zhǔn)

為遏制低水平重復(fù)申報(bào),業(yè)內(nèi)有一種聲音:對(duì)仿制藥進(jìn)行數(shù)量限制,同一個(gè)品種只允許前10家、20家報(bào)。

“重復(fù)不一定就是低水平,后申報(bào)的不一定比先申報(bào)的水平差。關(guān)鍵是要提高技術(shù)準(zhǔn)入門檻,把水平低的擋住。”宋瑞霖和張象麟指出,“卡”是典型的計(jì)劃經(jīng)濟(jì)思維,不僅有違公平的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng),也不利于提高質(zhì)量、降低價(jià)格。他們建議:參照美國(guó)“橘皮書(shū)”(OrangeBook)的做法,推行統(tǒng)一的仿制高標(biāo)準(zhǔn)。

據(jù)宋瑞霖介紹,為鼓勵(lì)企業(yè)生產(chǎn)高質(zhì)量的仿制藥,美國(guó)藥監(jiān)局把仿制藥物的參比藥品信息納入“橘皮書(shū)”,包括其安全性、療效、專利保護(hù)狀態(tài)等各種信息;所有的仿制藥品必須嚴(yán)格按照“橘皮書(shū)”中所列的標(biāo)準(zhǔn)品模仿。“在我國(guó),除了首仿要求按照創(chuàng)新藥的標(biāo)準(zhǔn)外,其余都是按‘國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)’。而‘國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)’又沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)品,在很大程度上加劇了重復(fù)申報(bào)。”

沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)品的另一個(gè)后果,是把仿制藥的水平拉低了。據(jù)介紹,一般而言,首仿只能做到原研藥的80%,二仿只能做到首仿的80%……如此一來(lái),仿制藥的質(zhì)量和療效就會(huì)一代不如一代。

據(jù)醫(yī)藥界的一位知名院士介紹,國(guó)內(nèi)有數(shù)十家藥廠在仿制同一種胃藥,其中只有一家的療效和國(guó)外的差不多,其余的都是安全低效,甚至是安全無(wú)效。

專家指出,現(xiàn)在制定中國(guó)的“橘皮書(shū)”其實(shí)不難——國(guó)外的標(biāo)準(zhǔn)品可以比較容易地拿到。

“即使有困難,也可先指定統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)品,要求所有仿制藥都必須參照這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)品來(lái),達(dá)不到要求的申請(qǐng)就不批。”宋瑞霖說(shuō),“這樣不僅會(huì)大幅減少低水平申報(bào),也會(huì)顯著提高仿制藥的質(zhì)量和水平。”

宋瑞霖舉例說(shuō),當(dāng)年搞GMP認(rèn)證,國(guó)內(nèi)許多企業(yè)抱怨:花錢太多、困難太大、做不到。“結(jié)果怎樣呢?強(qiáng)力推行之后,藥廠由原來(lái)的7000多家縮減到現(xiàn)在的4000多家,都通過(guò)了高標(biāo)準(zhǔn)的GMP認(rèn)證。”

“‘橘皮書(shū)’不是做不到,關(guān)鍵是要下決心。”宋瑞霖說(shuō)。

Tags:批件 制藥

責(zé)任編輯:露兒

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