7月5日，國家食品藥品監(jiān)管局藥品認(rèn)證管理中心在上海召開了凍干粉針劑生產(chǎn)質(zhì)量控制現(xiàn)場會(huì)。這是近期藥品認(rèn)證管理中心組織召開的三場無菌制劑生產(chǎn)的質(zhì)量控制現(xiàn)場會(huì)的最后一場，此前分別于石家莊和成都召開了中藥注射劑和大容量注射劑生產(chǎn)的質(zhì)量控制現(xiàn)場會(huì)。

這種通過召開現(xiàn)場會(huì)的方式，可以充分發(fā)揮技術(shù)引導(dǎo)和企業(yè)示范效應(yīng)，通過交流藥品生產(chǎn)過程中質(zhì)量控制和技術(shù)管理要點(diǎn)，進(jìn)一步推動(dòng)新修訂藥品GMP貫徹實(shí)施。

時(shí)不我待

7月2日，中國醫(yī)藥發(fā)布公告稱，公司董事會(huì)審議通過了《關(guān)于公司控股子公司進(jìn)行GMP改造的議案》。公司董事會(huì)同意旗下控股子公司海南三洋藥業(yè)有限公司使用自有資金8324.07萬元進(jìn)行藥品GMP改造。

事實(shí)上，去年3月開始，類似的消息時(shí)常出現(xiàn)。

根據(jù)SFDA《關(guān)于貫徹實(shí)施〈藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）的通知》要求，現(xiàn)有藥品生產(chǎn)企業(yè)血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品的生產(chǎn)，應(yīng)在2013年12月31日前達(dá)到新修訂藥品GMP要求。其他類別藥品的生產(chǎn)均應(yīng)在2015年12月31日前達(dá)到新修訂藥品GMP要求。未達(dá)到新修訂藥品GMP要求的企業(yè)（車間），在上述規(guī)定期限后將不得繼續(xù)生產(chǎn)藥品。

對于無菌制劑企業(yè)來說，目前距離最后大限還有一年半的時(shí)間，現(xiàn)在開始已經(jīng)不算早，甚至有點(diǎn)緊迫。

國家局藥品認(rèn)證管理中心主任張愛萍介紹：從去年3月開始受理新版GMP認(rèn)證申請，迄今已收到企業(yè)藥品GMP認(rèn)證申請資料共158份，所有的申請中包括46份大容量注射劑、31份凍干粉針劑和9份中藥注射劑的藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP認(rèn)證申請。

藥品認(rèn)證管理中心對151家藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行了認(rèn)證現(xiàn)場檢查，迄今已有124家通過新修訂藥品GMP認(rèn)證檢查，其中大容量注射劑有33家通過藥品GMP認(rèn)證，凍干粉針劑22家，中藥注射劑5家。

以凍干粉針為例，我國目前有凍干粉針劑生產(chǎn)車間數(shù)量近500個(gè)，也就是說，目前已通過新修訂藥品GMP認(rèn)證的企業(yè)尚不足1/10。

“新修訂藥品GMP對于無菌制劑從軟件、硬件到人員都提出了更高的要求。”一位驗(yàn)收員表示：如果企業(yè)現(xiàn)在還不開始著手改造，很有可能到時(shí)候來不及申請通過現(xiàn)場檢查 。“方案設(shè)計(jì)、土建、調(diào)試等硬件改造就至少需要一年。”

風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)全程控制

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是藥品GMP（2010年修訂）中新增加的一項(xiàng)任務(wù)，也是新修訂藥品GMP最核心的任務(wù)。對于無菌制劑來說，由于將直接進(jìn)入人體血液循環(huán)，所以盡可能地控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)顯得尤為重要。“凍干粉針劑屬于非最終滅菌產(chǎn)品，其生產(chǎn)工藝對無菌條件要求非常高，需要在硬件設(shè)施和生產(chǎn)管理等各個(gè)方面嚴(yán)格控制，最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。”張愛萍說。

張愛萍指出，目前，一些企業(yè)對于構(gòu)成質(zhì)量管理體系的要素掌握理解尚不夠充分，現(xiàn)場檢查中質(zhì)量控制與質(zhì)量保證類缺陷是最多的，例如目前很多企業(yè)對于偏差的處理僅僅進(jìn)行簡單的處置，而沒有尋找出導(dǎo)致偏差發(fā)生的根本原因。

以凍干粉針劑為例，該類產(chǎn)品是將藥物溶液進(jìn)行無菌灌裝后，進(jìn)行冷凍干燥而制成的注射用粉末。據(jù)悉，從目前企業(yè)培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證工作來看，一些企業(yè)的驗(yàn)證沒有完全覆蓋至正常生產(chǎn)的最差條件（灌裝時(shí)間最長、人員換班、中途填補(bǔ)物料等影響產(chǎn)品質(zhì)量），且驗(yàn)證的頻率低。在環(huán)境監(jiān)測等方面所進(jìn)行的改造升級也參差不齊，沒有體現(xiàn)出質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理概念的實(shí)際應(yīng)用。“凍干粉針劑的無菌保證水平應(yīng)格外引起大家的關(guān)注。”張愛萍表示。

會(huì)上，上海第一生化藥業(yè)有限公司、麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠、江蘇奧賽康藥業(yè)、杭州澳亞生物技術(shù)有限公司、浙江海正、北京賽升等企業(yè)分別在會(huì)上介紹了其風(fēng)險(xiǎn)評估和風(fēng)險(xiǎn)管理的實(shí)踐。

據(jù)杭州澳亞生物技術(shù)有限公司相關(guān)負(fù)責(zé)人介紹，該公司在執(zhí)行新修訂藥品GMP過程中，僅無菌灌裝過程中風(fēng)險(xiǎn)評估項(xiàng)目就有20個(gè)，覆蓋了從空氣過濾、濕熱滅菌、注射用水、膠塞、軋蓋等無菌灌裝全過程。

上海第一生化總經(jīng)理陳彬華也表示，該公司執(zhí)行藥品GMP（1998年修訂）時(shí)的工藝參數(shù)約為150個(gè)，執(zhí)行藥品GMP（2010年修訂）的工藝參數(shù)約為320個(gè)。通過參數(shù)控制生產(chǎn)后，不僅減少了產(chǎn)品的不合格率，同時(shí)單位時(shí)間的生產(chǎn)效率也有了提高。