“自2013年1月起，美國(guó)食品藥品監(jiān)管局（FDA）將一律要求仿制藥的開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)采用質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）理念，在此理念指導(dǎo)下，F(xiàn)DA將對(duì)仿制藥所采用API（原料藥）DMF(藥物管理檔案Drug Master File)的審評(píng)要求進(jìn)行較大修改，如原料藥的研究與DMF文件制作要求、歸檔程序變化、基于問(wèn)題的審核（QbR）、對(duì)API進(jìn)行審評(píng)等。作為API生產(chǎn)大國(guó)，盡管中國(guó)期待進(jìn)一步提升制劑出口份額，但產(chǎn)業(yè)界對(duì)理解和應(yīng)對(duì)這一變化，以保持API和仿制藥國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力還有觀望心理，希望國(guó)內(nèi)企業(yè)能重視相關(guān)工作。”日前，北京康利華咨詢服務(wù)有限公司總經(jīng)理劉春光向本報(bào)記者透露。

質(zhì)控思想革新

中國(guó)的改革開(kāi)放，再次證明思想解放所能釋放的巨大能量，而QbD這一略顯抽象的概念在FDA的推動(dòng)下，也像一場(chǎng)藥品監(jiān)管思想的革新。

用恒瑞醫(yī)藥負(fù)責(zé)海外注冊(cè)的藥政部總監(jiān)徐堅(jiān)博士的話說(shuō)，國(guó)際藥品質(zhì)量管理規(guī)范已經(jīng)發(fā)展到新的階段，中國(guó)制藥行業(yè)要適應(yīng)國(guó)際質(zhì)量控制理念由“藥品標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)控制”到“cGMP生產(chǎn)工藝控制”再到“研發(fā)設(shè)計(jì)控制”的跨越，在包括原料藥合成工藝確定、車間設(shè)計(jì)、藥機(jī)設(shè)備開(kāi)發(fā)、制劑工藝研究等方面，都要迎頭趕上，彌補(bǔ)不足和差距。

在藥品出口方面有多年經(jīng)驗(yàn)的遠(yuǎn)大集團(tuán)控股浙江仙居仙樂(lè)藥業(yè)有限公司負(fù)責(zé)海內(nèi)外藥品注冊(cè)的經(jīng)理?xiàng)钣酪仓赋觯現(xiàn)DA此舉是監(jiān)管理念的提升。據(jù)楊迎欣分析，目前國(guó)內(nèi)做國(guó)際業(yè)務(wù)的仍以原料藥企業(yè)居多，真正將藥物制劑出口到美國(guó)的公司還不多，而目前FDA對(duì)原料藥還沒(méi)有直接做QbD要求，而是通過(guò)加強(qiáng)對(duì)仿制藥生產(chǎn)企業(yè)的資料審核，強(qiáng)化原料藥管理，但未來(lái)會(huì)將QbD實(shí)施到原料藥的注冊(cè)管理中。

劉春光向記者介紹，為推動(dòng)各國(guó)企業(yè)深化對(duì)QbD的認(rèn)識(shí)，美國(guó)藥學(xué)科學(xué)家學(xué)會(huì)(AAPS)和美洲華人藥學(xué)會(huì)(ACPA)將于5月在華盛頓聯(lián)合舉辦“美國(guó)FDA原料藥注冊(cè)、審評(píng)與技術(shù)要求培訓(xùn)班”，旨在向與會(huì)者深入系統(tǒng)地講解美國(guó)FDA對(duì)于原料藥及其產(chǎn)品質(zhì)量要求方面的一些最新的重要議題。針對(duì)這些議題，來(lái)自FDA和相關(guān)機(jī)構(gòu)法規(guī)、注冊(cè)、質(zhì)量和產(chǎn)品研發(fā)方面的專家將在會(huì)上分享他們的知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)和前瞻性看法。會(huì)議結(jié)束后,代表團(tuán)還將訪問(wèn)FDA和相關(guān)機(jī)構(gòu)。但據(jù)劉春光的粗略統(tǒng)計(jì)，很多與他聯(lián)系的仍是過(guò)去已經(jīng)在國(guó)際化業(yè)務(wù)中有所積累的企業(yè)，新面孔不多，這讓他感覺(jué)業(yè)界對(duì)此仍未給予足夠重視。

一半利潤(rùn)來(lái)自藥品出口業(yè)務(wù)的浙江誠(chéng)意藥業(yè)有限公司總經(jīng)理任秉鈞則向記者表示，誠(chéng)意藥業(yè)主要與跨國(guó)公司合作，為其提供原料藥供應(yīng)，盡管FDA實(shí)施新的管理辦法，但誠(chéng)意藥業(yè)的跨國(guó)合作伙伴已經(jīng)有較好的前期研發(fā)和數(shù)據(jù)資料，可以達(dá)到FDA的要求，不需要企業(yè)再去做研究并解決問(wèn)題。

而對(duì)于重視國(guó)際認(rèn)證的企業(yè)，任秉鈞相信這必然是一個(gè)利好，就像歐盟對(duì)進(jìn)口原料藥提出質(zhì)量認(rèn)證新要求后，國(guó)內(nèi)藥企也面臨同樣問(wèn)題。而這種國(guó)際藥品質(zhì)量管理新規(guī)則對(duì)新進(jìn)入國(guó)際貿(mào)易領(lǐng)域的企業(yè)會(huì)是一個(gè)較大的考驗(yàn)，他們需要更多人力、物力研究原料藥DMF制作，符合國(guó)際認(rèn)證歸檔要求，對(duì)新產(chǎn)品，尤其需要更多偏差處理和質(zhì)量追溯研究，還必須有研究成果支持企業(yè)對(duì)藥品殘留、溶劑、降解產(chǎn)物等非藥成分的解釋和處理。當(dāng)然，任秉鈞也認(rèn)為，藥品走向國(guó)際、申請(qǐng)國(guó)際認(rèn)證非一日之功，但隨著國(guó)際原料藥利潤(rùn)下降，向更高附加值的制劑出口轉(zhuǎn)型是企業(yè)必然的選擇。

資料顯示，隨著近年來(lái)一大批原研藥專利集中到期，通用名藥物全球市場(chǎng)規(guī)模已經(jīng)超過(guò)500億美元。國(guó)內(nèi)扶持藥品制劑出口也有規(guī)劃，國(guó)務(wù)院發(fā)布的《工業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)規(guī)劃（2011~2015年）》對(duì)醫(yī)藥工業(yè)提出了要求，要抓住全球通用名藥市場(chǎng)快速增長(zhǎng)的機(jī)遇，將培育國(guó)際市場(chǎng)新優(yōu)勢(shì)列為重點(diǎn)。工業(yè)和信息化部發(fā)布的《醫(yī)藥工業(yè)“十二五”發(fā)展規(guī)劃》也提出，要加快國(guó)產(chǎn)藥物國(guó)際認(rèn)證步伐，實(shí)現(xiàn)200個(gè)以上通用名藥物制劑在歐美日等發(fā)達(dá)國(guó)家注冊(cè)和銷售。

轉(zhuǎn)變正在發(fā)生

走國(guó)際認(rèn)證道路并不容易。盡管恒瑞在2012年有4個(gè)藥品通過(guò)FDA認(rèn)證，2013年還有十幾個(gè)產(chǎn)品準(zhǔn)備申報(bào)，但回想起來(lái)，徐堅(jiān)對(duì)這一過(guò)程的復(fù)雜性仍不禁唏噓。恒瑞在國(guó)際認(rèn)證技術(shù)團(tuán)隊(duì)組建上投入巨大，僅美國(guó)恒瑞就有十幾名當(dāng)?shù)貙＜以诰o張工作，國(guó)內(nèi)還有近80名技術(shù)專家及工作人員。這也是國(guó)內(nèi)企業(yè)難以走進(jìn)國(guó)際市場(chǎng)的重要原因。大筆投入在短時(shí)間難以實(shí)現(xiàn)良好的回報(bào)，扛不扛得起，考驗(yàn)著企業(yè)的承受能力。但面向未來(lái)，徐堅(jiān)認(rèn)為，一個(gè)產(chǎn)業(yè)要興盛，需要有更多像恒瑞、海正、華海、以嶺、石藥等這樣的企業(yè)攜手去闖國(guó)際市場(chǎng)。

徐堅(jiān)相信，實(shí)施QbD審核后，藥品生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更小，但對(duì)前期的研發(fā)工作提出了更高要求。從長(zhǎng)遠(yuǎn)看，對(duì)中國(guó)制藥行業(yè)會(huì)有影響，今后藥品開(kāi)發(fā)生產(chǎn)難度會(huì)提升。在徐堅(jiān)看來(lái)，包括FDA在內(nèi)的各國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)也在不斷改革發(fā)展，比如FDA實(shí)施QbD、穩(wěn)定性試驗(yàn)要求延長(zhǎng)、要求申報(bào)材料補(bǔ)充更多試驗(yàn)數(shù)據(jù)等。對(duì)這些改革，工業(yè)界也會(huì)有反對(duì)聲音，F(xiàn)DA也在努力平衡之中。反觀國(guó)內(nèi)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，徐堅(jiān)認(rèn)為，整個(gè)行業(yè)必須盡快轉(zhuǎn)變觀念，要看到SFDA也在逐步提高監(jiān)管門檻，中國(guó)制藥業(yè)已經(jīng)具備了走向世界的基礎(chǔ)。

任秉鈞也認(rèn)為，隨著國(guó)際貿(mào)易和信息交流的增多，國(guó)內(nèi)制藥界的整體提升正在悄然發(fā)生。如原料藥環(huán)保要求越來(lái)越高，而身邊一些國(guó)際通用名藥巨頭，如梯瓦（Teva）、阿特維斯（Actavis）在當(dāng)?shù)氐耐懂a(chǎn)，也帶來(lái)了國(guó)際管理理念和技術(shù)。國(guó)內(nèi)企業(yè)如誠(chéng)意藥業(yè)也在考慮做產(chǎn)品結(jié)構(gòu)調(diào)整，積極準(zhǔn)備國(guó)際注冊(cè)，減輕原料藥環(huán)保要求帶來(lái)的成本壓力。相信新版GMP認(rèn)證對(duì)國(guó)內(nèi)企業(yè)邁向國(guó)際市場(chǎng)是一個(gè)新的促進(jìn)，而政府對(duì)國(guó)際認(rèn)證和新版GMP的產(chǎn)業(yè)鼓勵(lì)政策，也會(huì)引起更多企業(yè)的重視。

對(duì)國(guó)際藥品質(zhì)量控制規(guī)范的轉(zhuǎn)變，楊迎欣有更深入的認(rèn)識(shí)，國(guó)外對(duì)來(lái)自中國(guó)、印度等新興國(guó)家的藥品政策越來(lái)越嚴(yán)格，這可能要追溯到近年的一些產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題。無(wú)疑，提升監(jiān)管要求對(duì)監(jiān)管者和產(chǎn)業(yè)運(yùn)作來(lái)說(shuō)，工作成本都會(huì)提高，畢竟更多的現(xiàn)場(chǎng)檢查需要更多的社會(huì)人力和財(cái)力。對(duì)于一個(gè)成熟的產(chǎn)業(yè)來(lái)說(shuō)，楊迎欣認(rèn)為，可信賴的自律帶來(lái)的產(chǎn)業(yè)成本才是最低的。

當(dāng)然，在本報(bào)記者的調(diào)查中，也有不少企業(yè)雖然聽(tīng)說(shuō)了相關(guān)政策的變化，但企業(yè)具體的反應(yīng)措施則還停留在“研究研究”階段。

在本報(bào)此前對(duì)相關(guān)話題的采訪報(bào)道中，對(duì)于行業(yè)整合優(yōu)勢(shì)力量，形成國(guó)際認(rèn)證合力，已有介紹。本次采訪中，多位受訪企業(yè)負(fù)責(zé)人也支持形成一種相互協(xié)作的國(guó)際認(rèn)證溝通機(jī)制，以在國(guó)際藥物制劑市場(chǎng)上樹(shù)立中國(guó)藥品質(zhì)量正面形象。當(dāng)然，在更長(zhǎng)遠(yuǎn)的未來(lái)競(jìng)爭(zhēng)中，如果企業(yè)長(zhǎng)期不具備走入國(guó)際主流市場(chǎng)的實(shí)力，市場(chǎng)發(fā)展帶來(lái)的兼并重組將難免發(fā)生。

隨著國(guó)際貿(mào)易和信息交流的增多，國(guó)內(nèi)制藥界的整體提升正在悄然發(fā)生。政府對(duì)國(guó)際認(rèn)證和新版GMP的產(chǎn)業(yè)鼓勵(lì)政策，也會(huì)引起更多企業(yè)的重視